多囊卵巢综合征(PCOS)病人最常出现闭经、月经稀发、无排卵、不育等症状,生育年龄有生育要求的治疗主要是促排卵、调节代谢..PCOS促排卵结果易引起多卵泡发育,卵巢过度刺激综合征(OHSS)、多胎妊娠发病率高,或对促排卵药物无反应,或卵泡期过长,早期黄素化等.目前临床上有很多促排卵药物和促排卵方案.本文将对目前PCOS的促排卵方案进行总结和比较..

　　多囊卵巢综合征(ploycysticovarysyndrome,PCOS)Leventhal和Stein在1935年首次提出.它的主要内分泌特征是高雄激素血症、高胰岛素血症和黄体生成素(LH)LH和卵泡刺激素水平升高,(FSH)比值升高.

　　患者经常出现闭经或月经稀少、无排卵、不孕等症状.促排卵是生育年龄的主要治疗方法.促排卵的理想目的是尽可能达到生理排卵,获得单卵泡发育和排卵,避免卵巢过度刺激综合征.(ovarianhyperstimu-lationsyndrome,OHSS)、多胎妊娠的发生.

　　1、各种促排卵方案及效果

　　1.1氯米芬

　　氯米芬是PCOS患者促排卵的首选.氯米芬具有弱抗雌激素和雌激素的作用.1961年,Greenbloatt首先报道用于治疗PCOS.其作用机制是下丘脑雌激素受体的竞争性结合,可以缓解内源性强活性雌激素对下丘脑垂体的负反馈抑制作用,增加下丘脑促性腺激素释放激素的脉冲释放,增加LH和FSH的分泌,促进卵泡发育,促进成熟排卵.氯米芬是促排卵的有效药物,排卵率可达80%~90%,妊娠率可达40%~50%..研究发现月经第(2)、3、4、每天使用氯米芬排卵率,妊娠率无差别,治疗应采用最小有效剂量50~200mg/d,一般排卵周期不超过6个.怀疑氯米芬可以用氯米芬抵抗患者8天,或者用地塞米松和二甲双胍改善氯米芬反应..

　　1.2部分促性腺激素患者无法对氯米芬产生反应,或者卵泡发育后无法怀孕.促性腺激素可以用来促进排卵.常用方案如下:

　　1.2.一是传统的递增方案(Conventionalsetpupdoseregi-men)这是20世纪70年代PCOS患者的经典促排卵方案.人类绝经期促性腺激素(hmg)!)150U/d,在卵巢反应之前,每3~5天增加1/2剂量,但OHSS的发生率较高(1.1%~14%).

　　1.2.2低剂量递增计划(Lowdosestepupprotoclo)这个方案是根据1996年Brown等引入FSH阈值概念设计的..由于高水平睾酮的影响,PCOS患者卵泡发育停滞,抑制素分泌增加,长期处于低FSH水平.考虑到单个卵泡发育所需的FSH阈值的个体差异,建议每3~5天增加10%~30%的原始剂量,这样可以增加卵泡的数量..

　　低剂量递增计划是目前PCOS患者应用最广泛的促排卵计划.常用的计划从FSH75U/d开始,持续14天,然后根据卵巢反应每周增加37.5U/d.这一方案的OHSS发生率较低(0%~0.5%),多胎妊娠率低6%~18%),起始周期妊娠率较高(11%~17%).与传统的递增方案和低剂量递增方案相比,前瞻性研究证实了后者的安全性和有效性..

　　1.2.3低剂量递减方案(Lowdosestepdownprotocol)

　　根据FSH初始剂量高,该方案可以复制中期FSH峰的假设和优势卵泡对FSH比小卵泡更敏感的事实.初始剂量一般为150U/d,再按照超声监测结果每2~3天减少35~40U.妊娠周期为10.8%~17%,与递增方案没有明显区别.多胎妊娠和OHSS的发生率较低.促排卵应用于相对较低的剂量递增方案和递减方案.两组单卵泡发育、排卵率和妊娠率没有明显差异.低剂量递减方案用药少,OHSS发生率低,成为推荐方案.但该方案患者卵泡期长,尤其是对于FSH阈值较高的患者..

　　1.2.4序贯低剂量计划(Sequentiallowdoseprotoclo)

　　该方案结合上述两种方案的特点,开始使用低剂量增量方案.当主导卵泡直径为14毫米时,FSH剂量减半,直至绒毛膜促性腺激素日(HCG日):如果主导卵泡达到18mm,HCG注射促卵泡排卵).其机制是FSH的初始剂量是促进卵泡募集,超过FSH阈值.优势卵泡选择后,血清FSH水平下降,卵泡后期主导卵泡对FSH的敏感度增强.当优势卵泡形成时,如果仍然维持FSH剂量

　　量,会增加FSH阈值窗口,导致多卵泡发育.随机前瞻性研究表明,序贯低剂量计划和低剂量递增计划同样有效.两种方案的妊娠率和安全性相同,序贯低剂量计划会降低FSH日的雌激素水平和中等大小卵泡(14~15毫米).所以基于卵泡选择机制的顺序低剂量方案是促排卵方案,更符合生理要求..

　　1.2.氯米芬、HMG单次用药联合方案(Minimalstim-ulationprotocol)经期第3天开始使用氯米芬100md/d,5天,HMG150U在第9天单次给予..在人工授精周期中,将氯米芬单剂量HMG与HMG的全过程应用进行比较.因此,两组妊娠率之间的差异并不显著,但成本和所需的b超监测减少了.认为氯米芬单剂量HMG是一种有效的促排卵方案,可以避免OHSS,适合基层应用..

　　1.3脉冲GnRHGnRH主要用于下丘脑性无排卵或闭经病人的促排卵治疗,以及POCS和Kallman综合征、精神厌食症等的治疗..Bayram等总结了4个随机对照试验的57个研究对象,对以下4个治疗方案进行了比较..

　　GnRH与HMG、GnRH加FSH和FSH、在GnRH和GnRH之后,提前给GnRH-a、GnRH-a提前添加GnRH和氯米芬.GnRH加FSH和FSH中,排卵率的优势比(OR)为16;预先给予;GnRH-在GnRH和GnRH之后,OR是7.5..OHSS只有HMG组1例发生..由于样本数量少,无法得出GnRH的作用的结论.该中心采用GnRH泵和促性腺激素促排卵9例PCOS患者11周期.用药天数和剂量与促性腺激素组相似.妊娠周期为6/11.研究表明,PCOS患者在促性腺激素释放和LH频率异常方面存在相对不足.GnRH泵促进了FSH释放和脉冲的规律性,有利于卵泡的生长和发育..

　　2.FSH起始剂量如何选择

　　因为在PCOS病人中,FSH阈值启动卵泡发育与过度反应阈值之间的范围较窄,并且存在个体差异,预测个体对FSH的反应在刺激周期之前是非常重要的..Imani对PCOS患者进行了前瞻性的研究.通过应用多变量统计分析,我们得出了以下公式:FSH起始剂量4X体重指数(kg/m2)+32X氯米芬抵抗(1;无抗性为0)+7X基础游离胰岛素生长因子l(IGF-1)(ng/ml)+FSH6X基础水平(U/L)-51.游离IGF-l可以用胰岛素/血糖比来代替.公式:FSH起始剂量=3.5X体重指数+35.6X氯米芬抵抗(1);基础FSH水平+2.6X胰岛素/血糖比-32.55,无抗性0)+6.7X.这个公式的有效性需要更多的前瞻性对照试验来确认.过去促排卵周期使用的FSH起始剂量和卵巢反应直接指导了现行周期的FSH起始剂量.37.5U起始剂量是OHSS史(75U)患者的首选.值得注意的是,随着治疗周期的增加,平均治疗天数逐渐减少,但促性腺激素的平均每日消耗量逐渐增加..

　　3.促性腺激素类型选择

　　FSH和LH含有HMG.随著技术的进步,纯度不断提高,许多研究对促性腺激素进行了比较,其组成和纯度各不相同.HMG;、尿源FSH(uFSH)、高纯FSH(HP-FSH)、FSH基因重组(rFSH).虽然在PCOS患者的促排卵中,尿HMG被证明是有效的,但由于RFSH的高纯度、稳定性和有效性,PCOS患者的LH水平增加,rFSH促排卵更符合生理要求,越来越成为PCOS患者的另一种选择.

　　择.与rFSH和uFSH相比,bAYRAM收集了4个随机对照试验,发现两者在排卵率、妊娠率、流产率、多胎妊娠率和OHSS发生率方面的差异并不明显.到目前为止,还没有足够的证据表明PCOS女性促排卵更有效、更适用..Gleicher等人认为rFSH虽然安全,但是考虑到结局和费用偏向于选择uFSH..根据年龄和卵巢的反应,年轻女性最好使用uFSH,而年长或年轻女性最好使用rFSH来抵抗卵巢..

　　4促排卵的早期治疗

　　根据Mulders的统计,正常Gn的无排卵女性肥胖、高LH水平和胰岛素抵抗与妊娠率呈负相关,流产率增加.因此,临床上越来越重视促排卵的早期治疗,如减肥和增加胰岛素敏感性..

　　4.1.GnRH-内源性LH水平的提高可能导致过早黄素化和自然流产的增加.因此,许多中心提前给予GnRH-a,以降低内源性LH水平..对PCOS患者进行META分析,如Hugues等,以抵抗氯米芬.结果表明,GnRHHMG应用于FSH/HMG之前.-a,每个周期的临床妊娠率没有明显增加(OR,1.50;95%CI:OHSS发生率在0.72~3.12之间增加(OR,1.4;95%CI:0.5~3.92),但是没有达到统计学的意义.也许样本量太少不足以显示两种方案的妊娠率差异.Nugent等META分析结果表明,FSH的OHSS发生率低于HMG,而无需GnRH-a.(OR,0.20;95%CI:在GnRH中,0.08~0.46-a,OHSS发生率增加(OR,3.15;95%CI:1.48~6.70).一些人倾向于认为在FSH刺激方案中加入GnRH-a可以提高妊娠率,但是与传统的低价HMG相比,广泛使用UFSH并没有提高妊娠率,相反,OHSS的发病率会增加.由于试验数据的不足,流产率和多胎妊娠率无法得出结论.因此,不建议使用GnRH来治疗PCOS患者的促排卵.-a.

　　4.2近年来,有许多研究报告称,胰岛素增敏剂被用来减少PCOS患者高胰岛素血症对排卵的影响.随机对照研究结果显示,虽然胰岛素增敏剂对排卵没有明显的促进作用,但这些药物可以改善子宫内膜功能,降低PCOS患者的流产率.研究表明,PCOS患者在FSH促排卵周期前随机分组,接受一个月的二甲双胍(1500mg/d)治疗结果表明,二甲双胍治疗组HCG日直径大于15毫米的卵泡数量明显低于对照组(平均2.5和4.5个卵泡),血清雌二醇浓度明显低于对照组.这表明二甲双胍可以减少FSH治疗对卵巢的过度刺激和多胎妊娠的风险.

　　4.3复方醋酸环丙孕酮(Diane-35)Diane-35能有效降低血液LHH、FSH、睾酮水平可以提高球蛋白和胰岛素生长因子的性激素水平.-l(IGF-l)结合蛋白质,降低IGF-l游离水平,从而减少IGF-l在合成雄激素过程中的协同作用,增加PCOS患者的促排卵反应..

　　综上所述,由于促排卵方案和药物的多样性,PCOS是一种具有多种形状的异质性疾病,很难得到最合适的促排卵方案.因为妊娠率好,并发症低,低剂量增减方案应该是优先考虑的方案.周期开始的反应或上周期的反应直接指导药物调整..

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